抑癌基因失活可致乳癌和卵巢癌

讯近日，来自美国哥伦比亚大学的研究人员称他们发现抑癌基因BRCA1编码蛋白并非是像过去科学家们认为的那样借助于E3泛素连接酶活性，而是依赖于BRCT磷蛋白结合域发挥其肿瘤抑制功能。

抑癌基因失活可致乳癌和卵巢癌

在20世纪90年代中期，科学家们发现了肿瘤抑制基因BRCA1失活会导致女性患上乳腺癌和卵巢癌，随之科研界对该基因的抑癌功能展开了大规模的研究。

此前，有研究团队发现BRCA1蛋白含有一个RING结构域，它可以和BARD1蛋白一起组成一个具有E3泛素连接酶活性的异源二聚体，将泛素小分子连接到底物的赖氨酸残基上。

当DNA复制中发生内源性错误或暴露于基因毒性试剂时，可通过对BRCA1/BARD1进行翻译后修饰而直接激活其泛素连接酶活性，进而对DNA损伤产生适当的反应，从而增加基因组的稳定性最终达到抑制肿瘤形成的作用。

据此，研究人员提出E3泛素连接酶活性可能在BRCA1肿瘤抑制功能中发挥关键性作用。

为了验证这一假设，在新研究中哥伦比亚大学的研究人员构建了BRCA1 RING结构域突变的三种遗传工程小鼠模型。最终，当研究人员验证BRCA1基因另一个重要的功能域BRCT结构域功能时，发现BRCT结构域点突变的三种模型小鼠均快速形成了肿瘤。

目前已知与BRCA1蛋白BRCT结构域结合的蛋白例如Abraxas, BACH1和CtIP均被证实参与了DNA的修复过程。这表明BRCA1蛋白BRCT结构域突变，使其结合其他磷酸化蛋白能力丧失，引起了基因组失稳，进而最终导致了肿瘤形成。

新研究证实了BRCA1是通过BRCT的磷蛋白识别功能而并非E3泛素连接酶活性发挥肿瘤抑制功能的。